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周春水:揭开美国顶尖生物医学实验室成功的法宝(Steve Elledge)

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licheng 发表于 2017-2-19 00:09:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
揭开美国顶尖生物医学实验室成功的法宝

--- 谨以此文奉献给我的母校哈尔滨医科大学

周春水


    转载来源:http://blog.sciencenet.cn/blog-202041-433022.html,2011年4月

    2005年3月我有幸加盟了哈佛医学院布里根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)Stephen Elledge 实验室,在Elledge 教授直接领导下工作了整整六个年头。Stephen Elledge (后文皆称Steve)是美国生物医学界天才级科学家,他博士毕业于麻省理工学院(MIT)生物学系,在斯坦福大学生物化学系做的博士后。1989年成为著名的贝勒医学院(Baylor Medical College )生物化学系的助理教授。短短几年后便于 1993年当选为霍华德休斯医学研究所的研究员(HHMI Investigator)。2003 年他当选为美国科学院院士。2003年初,他被美国哈佛医学院布里根妇女医院特聘为遗传学冠名终身教授。他在多个研究领域,如细胞周期调控、DNA 损伤应答机制、肿瘤细胞生物学、泛素连接酶的组成与调控、新型生物技术的开发与利用以及病毒的感染机制方面均有杰出贡献。他发现肿瘤抑癌基因TP53的直接下游靶点为P21,他发现DNA 损伤后ATM、ATR蛋白激酶激活下游CHK1、CHK2等信号传导通路,他发现抑癌基因REST、PTPN12等,揭示泛素连接酶F-box 家族,优化了酵母双杂交系统(Yeast two hybrid system)、Magic DNA 载体高通量转换系统、全蛋白组水平分析蛋白稳定性的GPS 系统及与Gregory Hannon 首创小发卡核苷酸干扰文库(shRNA library)。50岁出头的他,光在Cell 、Nature 、Science 杂志上就已经发表了二十几篇文章,其数量与质量就是在哈佛医学院这样大师云集的地方也名列前茅。Steve 的科研思维与科研能力当属超一流,他堪称科学家中的科学家。在Steve 手下先后工作的中国同胞为数不少,其中很多人颇有成就,但能够回归祖国并将Steve 实验室成功经验总结出来的人不多。现在我就将我在他实验室工作的感受写出来,呈献给国内广大的生物医学科技工作者,特别是正在成长的、肩负承上启下重任的轻年科学家们。希望我的文章能对他们的成长有所启迪和帮助,这样便达到了我写作此文的初衷。下述内容很多都是我的亲历亲为,所有证据皆出自已经发表的文献,所有的观点仅代表我个人的观点,如有争议,本人因时间和精力有限,恕我不能回应。

    成功法宝之一,选择最重大的科研方向。
    第1,研究对人类健康危害最严重的重大疾病,如恶性肿瘤、HIV感染,探索它们发生发展的机制、寻找新的药物治疗靶点。揭示肿瘤细胞周期调控、DNA 损伤与修复、细胞转化因子、影响HIV 、HBV、HCV等病毒感染的宿主因子是Steve实验室正在探索的关键性问题。研究上述课题还有一个比较实际的好处就是,美国的科研经费大部分是投在上述领域,这样就保证了他的实验室在经费资助方面有一个比较持续和稳定的态式。第2,功能筛选是关键。生物学研究有很多方式和方法,Steve 最推崇遗传学功能筛选(Functional Genetic Screen)。为了达到课题的新颖性和原创性,他一般不去做别人已经领跑的项目, 而是通过测定细胞周期检测点、细胞老化、病毒感染率等指标,筛查全基因组中的相关调控因子,然后从待选基因中,选择有价值的进行功能性验证。他所发表的文章多数是此种研究套路的结晶。第3,善于开发并利用新的生物技术。Steve 有一个观点,他认为新生物技术的创立是基础科学研究和应用技术创新的原动力。近几十年来,以获得过诺贝尔奖的生物技术为例,从单克隆抗体杂交瘤技术、PCR技术、核磁共振技术、GFP荧光蛋白示踪技术、蛋白质谱测序技术到RNAi干扰技术均充分证明生物技术的每一次飞跃都会大大推动科学技术的发展,并形成了一系列的相关产业,对人类的经济与社会发展做出重大贡献。他研发的三项标记酵母双杂交系统大大降低了筛选相互作用蛋白质时的假阳性率,他研发的Magic DNA 载体转换系统彻底改变了传统的一对一的、费时费力的限制性内切酶方法,使得DNA载体高通量转换变得轻而易举。GPS 系统使得在全基因组水平筛选泛素连接酶的底物成为现实.。他研发的shRNA 文库已成为功能缺失型筛选的首要工具。最近,他又在开发全蛋白组水平的噬菌体多肽表面展示技术,用它来筛选人体血浆中的肿瘤特异性蛋白,以期发现肿瘤特异性生物标记,为肿瘤的早期发现提供诊断学上的理论依据。

    成功法宝之二,选用优秀的人才并合理配置。
    每年都有很多人发电子邮件给Steve, 要求加入他的试验室团队。我发现他在用人方面有三个特点:第1,名门之后一定要录取。如诺贝尔奖的门生、各领域中大师们的学生。这些人一般都出自美国一流学府,受到很好的科学熏陶。一旦加盟,Steve 均给予苗头较好的课题,使他们在较短的时间内可能有高质量的产出。看来我们老祖宗的名师出高徒,强将手下无弱兵的道理在美国的科学界也是行得通的。第2,后起之秀的门徒,这些人一般出自各类青年才俊的实验室,虽然学校牌子可能不太亮,PI名头不太响,但这些青年才俊正在引领各领域研究的新潮流,部分人正在成为领军性科学家。出自这些实验室的学生们还有另外一个特点,就是大多数都发表过很好的文章,而且他们在实验技能方面的训练也比较正规和系统。最后一类人,既没有美国的学校教育背景,也没有经大师或后起之秀的熏陶,但有却几篇像样的文章,并有丰富的实验经验,Steve 也会将他们纳入门下,让他们承担一些周期长、风险大的课题,主要是为实验室的可持续性发展提供潜在性课题,并为苗头好的项目进行技术方面的配合及支持,使该课题得以快速推进。

    成功法宝之三,严密而科学的管理模式。
    他的实验室配备有行政秘书(Administrative Assistant)一名,一般仅有高中以上学历,对科学了解甚少,主要负责日常的人事安排、试剂订购、财政预算及与管理部门之间的沟通。还配备有实验室主任一名(Lab Manager)一般是由本土资深博士后担当,此人主要负责特殊试剂的订购,仪器的使用与维护,及与试剂公司、仪器公司进行沟通。这样Steve 本人基本不过问这方面的问题,从而使得他可以全身心地投入到与科研相关的工作中。在科研管理方面,每周二上午9:30-11:00是文献阅读活动时间(Journal Club),每次出两个人各自讲解一篇文章,文章的选择上以跟本人课题相关的,发表在Cell、Nature、Science杂志上的文章为主,也可选择一些非相关性领域但有重要理论指导意义或技术应用价值的文章。每个讲解人均要回答Steve及其他同事的提问。这个文献阅读活动的好处是促使讲解人认真阅读文章内容并整理有关背景知识,是一种很好的科学训练过程,当然Steve本人及实验室的其他同事们也获得一次学习交流的机会。实验室每周四上午12:00-13:00是实验室会议时间(Lab Meeting),每次出一个研究生或博士后报告其课题的最近进展情况,包括基础背景知识、近期数据汇报和下一步发展方向,每个人大约不到半年就要轮上一次。这种实验室会议对课题的进展具有极大的促进作用,每个人都得非常认真的准备,并加班加点以期增加阳性数据,希望能够通过Steve及周围同事的检验。一般在每次实验室会议结束之时会有一个不到五分钟的实验室管理上的讨论,这时多数是实验室主任提几个试验或者仪器方面的注意事项,但一般非常简短,Steve一般不会过多干预,仅问问解决方案是什么。因此Steve实验室会议主要是课题进展汇报会。每星期五从上午9:00 到下午15:00是面对面汇报时间(Friday Meeting),每次由秘书安排六个人轮流进入Steve的办公室向他汇报近期的工作及遇到的问题,一般每人每次面谈需要大约30分钟,并要携带上原始数据让Steve审阅。当然如果一个课题是他最关心的或者是正在准备发文章的时候,他也会随时随地与该作者在试验台边进行沟通。尽管他的实验室有30多人,近20个独立的科研课题, 但通过上述管理模式,他却对每个项目的进展都了如指掌。这种严密的管理也无形中对博士后、研究生们产生了巨大的压力和动力,大家经常夜以继日地做实验,希望尽快得到好的结果。因此在他的实验室里,懒人是根本混不下去的。

    成功法宝之四,注重高水平的学术交流。
    Steve本人是著名科学家,收到的会议邀请自然不少。大家没准猜想他会像个大忙人,经常在天上飞来飞去。其实不然,他很少参加波士顿以外的远程会议,除非是与自己的领域特别相关或非常重要的会议。相反,他却积极参与在哈佛医学院内举行的相关国际学术会议,这样既能够进行学术交流,又不至于浪费很多时间。Steve也积极参与系里举办的学术讲座(Seminar)。他的实验室不仅挂靠在布里根妇女医院,也挂靠在哈佛医学院遗传学系。哈佛医学院遗传学系每周安排某个实验室出一个讲演者汇报课题进展,演讲内容基本上是代表了这个实验室的最新研究进展,Steve实验室非常积极的参与这种讲座。因为哈佛医学院遗传系十几个PI中,光是美国科学院院士就有6人,HHMI研究员也有5人,可见其实力之强悍。其中George Church教授既非院士也非HHMI成员,但他在二代DNA测序技术、合成生物学(Synthetic Biology)、个人化基因组分析(Personal Genome Sequencing)有极大贡献,也是一个像Steve一样的科学天才。与此相反的是Steve对布里根妇女医院遗传系的科研讲座却不冷不热,因为这个医院遗传系的PI们水平大多一般,出类拔萃之辈很少,看来他喜欢与高水平的同行进行学术交流。人以类聚、物以群分,在科学家中也是如此。

    成功法宝之五,勤奋出天才。
    在我的印象里,他极少因为个人的私事不来实验室,即使是出差刚返回波士顿,他也要从机场先回到实验室。一般情况下他星期六、星期日均来到实验室工作,有时候他也会找几个人谈谈研究进展情况。他工作效率极高,从不浪费时间。他喜欢你敲他办公室的门,向他汇报最新的数据,如果有使他欣喜的数据,他会立马停下手头的工作与你进行研究讨论,但如果是他认为不重要的事情,他也会很快打发你。他经常在半夜时分给部下发电子邮件。在我的经历中,不论我什么时候通过电子邮件给他汇报试验进展情况,不出半小时他就会给我回复并加以点评。多么勤奋的Steve呀!

    成功法宝之六:精明的处事技巧。
    虽然美国学术圈非常著重研究实力,但一定的人际交往还是必要的。哈佛医学院遗传学系每周五下午4:30有一个大约一小时的周末聚会活动(happy hour)。每个试验室轮流做东,提供一些小吃及啤酒,研究生、博士后及PI们聚在一块畅所欲言。Steve多数时间会参加此种活动,与大家同吃Pizza饼,喝瓶装啤酒。他非常愿意与别的实验室的PI,研究生、博士后们讨论问题,他这种平易近人的作风也博得别的实验室的好感。另外他对下属按功行赏,对发表了大文章的人有求必应,从善如流。他每年圣诞节都会邀请全实验室的人包括家属及小孩以及他夫人实验室的全班人马到他家进行圣诞节聚会。每当实验室有人找到新工作,有人结婚,有人生小孩,他都会让实验室秘书买吃的或写庆贺卡表示庆祝。有申请他实验室的人,不管申请人能否加入他的实验室,他都出资好好款待,并让申请人给全实验室做一个学术报告。

    成功法宝之七,幸福的家庭是后盾。
    Steve的夫人也是布里根妇女医院的教授,在果蝇X-chromosome功能代偿性调节机制方面有杰出建树,也曾是HHMI前研究员。大家经常看到他和他夫人在哈佛医学院遗传系的讲座上夫唱妇和。我不止一次问过他,“你在事业上如此成功,在生活中也是个顾家的好男人,你是怎么做到的?”他回答说:“很简单”,他在家庭里主要做好三件事,驾驶员(Driver)、采购员(Shopper)和清洁工(Cleaner),这就是他家庭为什么这么和谐。其实熟悉他的人都明白,他大部分精力都投入到科学研究上,正是他的夫人黙黙地承担了大部分家务及孩子的培养教育。

    综上所述,可以说Steve的非凡成就主要在于他天资聪慧、头脑敏锐、善于发现机遇、事事都走在别人前头。当大家还在分析RNAi的机制时,他已经在构建shRNA文库了,当大部分人要用shRNA进行功能筛选时,他已经发表了很多成果了。现在勤奋聪明的他又在为他的实验室寻找和积累下一个学科增长点了。从不服输、永争第一正是他性格的真实写照。他的这种性格在他家一年一度的圣诞节乒乓球比赛中也被体现的淋漓尽致。在我所参加的5次圣诞节聚会中,他几乎年年蝉联乒乓球比赛冠军。在我的记忆里,他只输过一次,那是还他故意输给了他的儿子丹尼尔。丹尼尔的球技实在太一般了,但他太想赢得一个乒乓球冠军了,Steve终于极不情愿的把冠军头号让给了丹尼尔,谁叫丹尼尔是他的宝贝儿子!

    Elledge实验室链接:http://elledgelab.bwh.harvard.edu/index.html

    作者简介:

    周春水,现为哈尔滨医科大学医学遗传教研室教授。于2005年3月至2011年2月曾在美国哈佛大学医学院布里根妇女医院(Brigham and Women’s  Hospital)Stephen Elledge 实验室工作。这期间,在Stephen Elledge教授的指导下,周春水应用定量蛋白组学技术对DNA 损伤应答信号传导中蛋白磷酸化及泛素化进行全基因组筛查。应用针对全基因组为靶点的小发卡RNA文库(shRNA)筛查诱导正常细胞转化为肿瘤细胞的转化因子。他揭示了有丝分裂细胞中的蛋白组磷酸化数据库。他建立了人类宫颈癌细胞(Hela)、小鼠成纤维细胞(NIH3T3)、初芽酵母(budding yeast)、裂殖酵母(fission yeast)在DNA经受各种损伤下蛋白组磷酸化数据库和泛素化数据库。这些研究为进一步研究DNA损伤应答信号传导提供了基础,为肿瘤中的基因突变及基因组不稳定性研究提供了基础。他采用定量蛋白组学方法发现络氨酸磷酸酶(tyrosine phosphatase)PTPN12的底物为表皮生长因子受体EGFR等原癌基因,帮助锁定了PTPN12为新型乳腺癌抑癌基因,为乳腺癌的防治提供了新靶点。
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